一、 BCL-2反义寡核苷酸治疗非霍奇淋巴瘤：

　　BCL-2是一种原癌基因产物，它存在于线粒体内膜。主要作用是和与BAX等大分子聚合后，控制细胞色素C从线粒体释放，以调节细胞代谢过程，从而预防或延迟凋亡途径的活化。因此，BCL-2是一种抗凋亡分子。

　　在肿瘤治疗中，BCL-2也起着重要的作用。化疗或放疗使细胞DNA损伤，根据DNA完整性程度和类型的区别，细胞内的P53蛋白启动一系列生化反应，促使细胞进入G0期进行DNA修复，或者诱导细胞凋亡。其中，BCL-2是细胞凋亡过程中重要的抑制因子。如图1示。

　　已有的资料表明，BCL-2异常是淋巴瘤常见的分子生物学现象。90%以上的滤泡型淋巴瘤和10% 弥散型大B细胞淋巴瘤中出现 t（14；18）移位，使BCL-2移位至免疫球蛋白重链启动子部位，从而激活BCL-2基因活性。此外，约50%弥散型大B细胞淋巴瘤存在BCL-2过表达现象。这种现象也见于套式淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤等疾病。因此，BCL-2是淋巴瘤治疗的一个新靶点，人们可以通过反义手段阻断BCL-2过表达，从而改变肿瘤细胞的抗凋亡特性，增强常规放化疗的效果。

　　这种设计已经在动物实验中得到证实，目前，有关III期临床试验也在进行中。从初步的结果看，单独应用反义寡核苷酸治疗是有效的，但是，与化疗联合应用会明显增强治疗效果。值得注意的是，由于反义寡核苷酸合成费用较高，目前尚不适合在我国推广使用。

二、 抗血管在AML和MDS治疗中的应用

　　血管新生（angiogenesis）是指由于生理或病理原因，从已有的血管发芽形成新血管的过程。肿瘤的体内增殖依赖于血管的能量供应，血管也是肿瘤细胞的转移的重要途径。伴随着肿瘤的生长，新生血管不断增多，后者为肿瘤转归的基础。因此，抗血管治疗是肿瘤治疗的一个重要环节。

　　与实体瘤不同，对血液肿瘤而言血管新生又有其特殊的含义。造血细胞与内皮细胞来源于一个共同的干细胞-成血-血管干细胞(hemangioblast)。两者的同源性以及肿瘤细胞的反祖及异质性特征，使造血肿瘤细胞具有自分泌VEGF的功能，并对VEGF具有反应性。事实上，多种造血系统肿瘤存在血管过度增生，以及肿瘤细胞分泌VEGF、SDF-1、bFGF等多种血管形成相关因子。因此，根据血液肿瘤细胞的特点，设计抗血管治疗是一种有效的策略。

　　目前，已经进入临床试验的抗血管药物有以下几种：基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂；内皮细胞活化抑制剂；法尼基团转移酶抑制剂；VEGF抗体；VEGF受体抑制剂-受体型酪氨酸激酶抑制剂。尤其应该注意的是，反应停在治疗难治性多发性骨髓瘤及MDS方面，已经获得了良好的效果。

三、 针对周期蛋白D1设计套式淋巴瘤治疗

　　套式淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种独特的淋巴瘤，具有特征性的临床、遗传及分子生物学表现。临床上进展缓慢，又称惰性淋巴瘤。但是，MCL对放化疗不敏感，生存期一般为 2.5-3年。遗传学上，MCL具有典型的t（11；14）（q13；q32）染色体移位。移位使免疫球蛋白重链基因与11号染色体上的bcl-1或cyclin D1基因融合，使cyclin D1过表达。因此，可针对MCL的细胞周期特点设计新的治疗方案。

　　Flavopiridol是目前进入II期临床的治疗MCL的一种针对细胞周期设计的新药物。它是从印度植物中提炼的植物碱，植物的叶和根是印度应用的草药。美国第一个针对细胞周期进入临床试验的药物。Flavopiridol抑制蛋白激酶cyclin D1及cdk1-4，阻碍细胞从G1期进入S期，引起细胞周期阻滞。同时，它具有直接细胞毒性。因此, Flavopiridol对增殖期和静止期细胞均有作用。

　　初步的临床试验结果表明，Flavopiridol耐受性较好，对难治性MCL有一定疗效。但是，应与化疗联合应用。此外，针对泛素-蛋白酶体系统设计的多种短肽类物质也已进入的临床试验观察阶段。

　　 总之，作者介绍的根据三种策略设计的新型药物，是近几年相关基础研究临床应用的体现。 AML、MDS、MCL和CLL的抗血管治疗，基于UP通路的细胞周期治疗，以及BCL-2反义寡核苷酸治疗，共同的特点是对耐药的肿瘤细胞仍有杀伤作用。应用前景良好。

　　 值得注意的是，单纯应用上述药物治疗效果不甚理想。应根据细胞周期的特点，设计合理的联合治疗方案，以期达到最佳的疗效。